查理倾向于选择弗拉芒人担任卡斯蒂利亚和美洲的高级职位，而忽视了卡斯蒂利亚的候选人。
抵抗运动以之前提到的公民起义（RevoltoftheComuneros）达到l了高潮，查理镇压了这场起义。
这次起义释放了乔安娜，并希望废黜查理，支持乔安娜成为唯一的君主。
虽然乔安娜拒绝废黜她的儿子，但她的监禁在起义后继续进行，以防止可能发生的类似事件。
在镇压卡斯蒂利亚叛乱后，查理又面临纳瓦尔（Navarre）的问题，亨利二世国王（KingHenryII）试图重新征服该王国。
主要军事行动持续到1524年，当时洪达里比亚（Hondarribia）向查理的军队投降，但在1528年前，西比利牛斯山西部的频繁跨境冲突仍在继续。
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在这些事件之后，纳瓦尔在接下来一个世纪仍然是国内外争议的焦点（法国对王位的继承权主张直至1830年七月革命才结束）。
查理希望他的儿子和继承人菲利普二世与纳瓦尔的继承人让娜·德·阿尔布雷特（Jeanned'Albret）结婚。
让娜反而被迫嫁给了朱利希-克莱夫斯-贝格公爵威廉，但那段没有孩子的婚姻在四年后被取消。
她又嫁给了安托万·德·波旁（AntoinedeBourbon），她和他们的儿子纳瓦拉的亨利（HenryofNavarre）都在法国宗教战争中反对菲利普二世。
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在查理的帝国整合后，卡斯蒂利亚保证了有效的军事力量，而其美洲殖民地则为帝国提供了大部分财务资源。
然而，查理五世的两个相互冲突的战略，即增加家族领土和保护天主教免受新教异端分子的侵害，分散了资源，未能促进西班牙经济的建设。
西班牙的精英分子呼吁对受到奥斯曼帝国和巴巴里海盗威胁的商业网络提供更多保护。
巴巴里海盗自然就是奥鲁奇和海雷丁等海盗势力。
可是，查理专注于在德国和低地国家打击新教，这被证明是徒劳无功的。
每一个都加速了西班牙帝国在下一个时代的经济衰落。
在查理统治期间累积的巨额预算赤字，以及影响王国的通货膨胀，导致在菲利普二世统治期间宣布破产。
巨额的财政赤字、通货膨胀，看来历史一直在轮回。
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下面是查理五世在意大利的统治。
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查理继承的阿拉贡王国包括那不勒斯王国、西西里王国和撒丁王国。
作为神圣罗马帝国皇帝，查理在意大利北部多个国家中担任国王。
然而，米兰公国处于法国控制之下。
法国在1515年的马里尼亚诺战役（前文提到的经典战役）中击败瑞士后，从斯福尔扎家族（HouseofSforza）手中夺取了米兰。