自此，王莽在朝中的势力日益强盛，几乎与皇帝无异。七年，刘氏宗室为反抗王莽专权，起兵反叛。王莽遣王毅平乱后，称帝之心愈发急切。公元九年，54岁的王莽迫使王正军交出传国玉玺，废黜孺子英，自立为帝，改国号为新，史称新莽新始祖。至此，立国二百一十年的西汉宣告灭亡。十年，王莽称帝后，开始推行改革，涵盖土地、币制、国营事业等方面。然而，改革未能切合实际，致使天下动荡不安。同时，王莽又发动对匈奴的战争，令百姓苦不堪言。加之连年灾荒，物价飞涨，走投无路的百姓纷纷起义。
一三年，身居后位六十一年的王正军病故，享年84岁。
一七年，狼牙妇女吕母因其子被冤杀，率领大军攻破县城，诛杀贪官，点燃了反抗王莽统治的烽火。
吕母成为中国历史上农民起义的首位女领袖，彼时起义风起云涌，遍布全国。南方的陆林军与北方的赤眉军，成为农民起义的中流砥柱。公元二十三年，昆阳之战爆发，绿林起义军以区区不到两万之众，击溃四十余万新军。此役，刘邦的九世孙刘秀声名鹊起，威震天下。同年，陆林军攻陷长安，王莽于混乱中殒命，享年六十九岁。至此，立国十五年的新朝覆灭。而王莽的首级，被历代皇室珍藏。直至公元二百九十五年，晋惠帝时，洛阳武库遇大火，王莽的头颅方被焚毁。