秦王政二十一年，秦军攻下燕国都蓟，燕王喜与太子丹逃往辽东郡。秦王又派大将李信率军追击，非要将太子丹拿住，否则不肯罢休。
燕王喜听从了代王嘉（赵国余孽）的计策，被迫缢死太子丹，将太子丹的人头献给秦军求和，暂缓了危局。
秦军在攻占燕都蓟、取得北方决定性胜利的同时，将主攻方向转向南方。派大将王翦之子王贲率军进攻楚北部地区，占领二十余城。
在予以一定打击，使其不敢轻举妄动，保障了攻魏秦军的侧背安全后，即回军北上，扬言要从河北邯郸进攻魏国，魏王为谣言所蔽，将主力尽数放在河北。
秦王政二十二年，趁魏国四十多万主力全集中在北方防御秦军，秦军主力突然南下进袭魏国，绕过楚国几十座城池，包围了魏都大梁。
秦军封锁黄河，阻挡了北方援军的南下。城内的魏军依托城防工事，拼死防守。秦军强攻无效，遂引黄河、鸿沟之水灌城。
三个月后，大梁城坏。魏王假出降，被王贲所杀，魏国灭亡，秦以其地建为东郡。
魏国主力随后被秦将王翦发动的平阴之战消灭，魏亡。秦在魏东部地区设置砀郡。
秦王政二十二年（前225年），秦王嬴政派李信和蒙恬率20万大军，乘楚国内讧之机，分兵两路进攻楚国。
李信率一军进攻平舆，蒙恬率一军攻打寝，均击败楚军。李信又攻鄢郢，再破之。于是引兵东，会师城父。
楚王派将军项燕率军抵抗。项燕挥军尾随秦军，追击三天三夜，乘秦军轻敌无备，发起突然袭击，大败秦军，占其两座营垒，杀死7名都尉。李信带残兵逃回。
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秦军大败，秦王震怒，悔不当初，亲赴频阳，请老将王翦出山灭楚，并按其要求举国之力，征调六十万归其指挥。
秦王政二十三年，王翦和蒙武率领六十万秦军再度伐楚国。
楚国征调全国兵力，命项燕率领在平舆与秦军决战。秦王亲至郢陈督战。
王翦采取了坚壁自守、避免决战、养精蓄锐、伺机出击的作战方针。楚军多次挑战，终不肯出。
王翦与士兵共同生活，并关心其饮食、起居，注意其劳逸结合，同时开展投石和跳远运动，以提高士兵的体力及战斗技能。
持续数月之久，楚军求战不得，日久斗志松懈，项燕只好率军东撤。
王翦抓住战机，挑选精兵在前，实施追击，在蕲南大败楚军，项燕自刎。秦军乘势攻取了楚国的许多城邑。
项燕自刎前，曾高呼：“天亡楚国！非战之罪！”留下“楚虽三户，亡秦必楚”的诅咒后，自刎赴国难。
秦王政二十四年，王翦、蒙武率领秦军继续向楚国纵深进攻，一举攻破楚都寿春，俘楚王负刍，楚亡。
王翦继续进军江南，占领越国土地。秦在楚地设立楚郡，不久，又分为九江郡、长河郡和会稽郡。
秦王政二十四年灭魏、楚之后，秦王派王贲率军进攻辽东，俘燕王喜，燕亡。
秦在燕地设渔阳郡、右北平郡、辽西郡及辽东郡等。
灭亡燕国后，王贲回兵攻代，虏代王嘉，代亡。
至此六国仅剩齐国独存，秦距一统，仅差一步之遥。
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